Ponente
Descripción
Antecedentes:
El carcinoma escamoso de pene (CEP) asociado al virus del papiloma humano (VPH) se encuentra representado por una gama de morfologías histológicas, principalmente los subtipos basaloide, condilomatoso y usual. Estos subtipos presentan un comportamiento clínico variado relacionado con su morfología, a pesar de su etiología común. Si bien la integración del VPH es un factor conocido de la carcinogénesis, aún no está claro si la diversidad morfológica del CEP está influenciada por patrones de inserción viral. Este estudio tuvo como objetivo determinar si distintos patrones de integración del VPH se asocian con estos subtipos histológicos.
Métodos:
Un total de 30 muestras de CEP de subtipos basaloide, condilomatoso y usual fueron sometidas a DNAseq enriquecido por captura híbrida de VPH para determinar sitios de inserción viral. El análisis bioinformático incluyó la cuantificación de los eventos de integración viral (EIV), pruebas de enriquecimiento cromosómico y evaluación de preferencia por regiones genómicas codificantes.
Resultados:
Frecuencia de integración: El estudio identificó una alta carga de integración viral en toda la cohorte, con un promedio de 185.6 eventos en CEP basaloides, 133.4 en usuales y 146.1 en condilomatosos. Sin embargo, no se encontró una diferencia significativa en el número de EIV entre estos grupos (p = 0.5362, Kruskal-Wallis), lo que sugiere que la carga de integración no promueve la divergencia morfológica.
Distribución genómica: Los eventos de integración se distribuyeron por todo el genoma, siguiendo en gran medida un patrón proporcional a la longitud cromosómica. Notablemente, el cromosoma Y fue identificado como punto frío (coldspot), mostrando aproximadamente 39% menos EIV de lo esperado por azar.
Preferencia por regiones codificantes: Comparamos la densidad de integración utilizando un modelo de efectos mixtos con distribución ZIBN (Zero-Inflated Negative Binomial). Tras normalizar por la longitud regional, el modelo reveló un sesgo profundo hacia regiones codificantes (~2% del genoma humano) con un enriquecimiento de 52 veces comparado con regiones no codificantes. Esta preferencia fue consistente en todas las morfologías.
Hipótesis de la "caza viral" (Viral Hunting): El análisis de la densidad génica como predictor del enriquecimiento viral mostró que, si bien el virus se dirige preferentemente a áreas ricas en genes (p = 0.018), esta correlación no varía significativamente entre los diferentes subtipos (interacción entre la densidad génica y la morfología, p = 0.54). Aunque la integración viral se dirige hacia elementos genómicos funcionales, la densidad absoluta de genes por cromosoma no es el único determinante de la frecuencia de integración (R2-ajustado = 0.0757).
Conclusión:
Nuestros hallazgos demuestran que la integración del VPH es una característica generalizada en el CEP asociado al VPH. Si bien la frecuencia de integración y su preferencia por las regiones ricas en genes son uniformes en todos los subtipos histológicos, el impacto cualitativo (impactos en genes específicos) en lugar de la carga cuantitativa puede ser el principal impulsor de la heterogeneidad morfológica y clínica. La comprensión de estos patrones podría, eventualmente, ayudar en la subtipificación molecular del CEP más allá de la histología tradicional.