Ponente
Descripción
A farmacocinética é o ramo da farmacologia responsável pelo estudo dos processos de absorção, distribuição, metabolismo e excreção de fármacos no organismo, buscando estabelecer a relação entre o tempo e a concentração do medicamento nos diferentes compartimentos biológicos (Rowland, M. & Tozer, T.N., Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics: Concepts and Applications, Lippincott Williams & Wilkins, 2011). Para descrever tais processos, é comum o emprego de modelos compartimentais formulados por meio de equações diferenciais ordinárias, possibilitando a determinação de parâmetros importantes como tempo de latência, duração do efeito farmacológico e permanência do fármaco no organismo.
Entretanto, quanto mais próxima da realidade se deseja a modelagem de um sistema biológico, maior tende a ser sua complexidade matemática. Nesse contexto, o Cálculo Fracionário vem sendo utilizado como uma alternativa promissora para a modelagem de processos biológicos, principalmente devido à natureza não local de seus operadores, permitindo incorporar efeitos de memória e dependência histórica frequentemente observados em sistemas fisiológicos complexos (Diethelm, K., The Analysis of Fractional Differential Equations, Springer, 2010).
Em particular, neste trabalho, considera-se a modelagem farmacocinética do Cabotegravir de Longa Ação (CAB-LA), um antirretroviral inibidor da integrase aprovado pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) para utilização na profilaxia pré-exposição (PrEP) ao HIV. O medicamento é indicado para indivíduos com elevado risco de infecção, destacando-se como alternativa ao uso diário dos esquemas orais convencionais.
Formulamos a versão fracionária - com ajuste dimensional - do modelo compartimental proposto por Han et al. (Han, K. et al., CPT Pharmacometrics Syst. Pharmacol. 9, 143–155, 2020), para um regime de dose única, descrito pelo sistema:
$\left\{ \begin{array}{l} {}^{C}D_t^{\alpha}C_a(t)= -\tau^{1-\alpha}k_aC_a(t),\\ {}^{C}D_t^{\alpha}C_1(t)= \tau^{1-\alpha}\left[k_aC_a(t)-(k_e+k_{12})C_1(t)+k_{21}C_2(t)\right],\\ {}^{C}D_t^{\alpha}C_2(t)= \tau^{1-\alpha}\left[k_{12}C_1(t)-k_{21}C_2(t)\right], \end{array} \right.$
onde $C_a$, $C_1$ e $C_2$ representam os compartimentos de absorção, central e periférico, respectivamente; $k_a$ denota a constante de absorção do fármaco, $k_e$ a constante de eliminação a partir do compartimento central, $k_{12}$ e $k_{21}$ as constantes de transferência entre os compartimentos central e periférico, $\tau$ o parâmetro de ajuste dimensional e $0<\alpha\leq1$ a ordem da derivada fracionária de Caputo. Os parâmetros farmacocinéticos utilizados foram obtidos de Han et al. (2020).
As soluções numéricas foram obtidas por meio do método preditor-corretor de Garrappa (Garrappa, R., Int. J. Comput. Math. 87, 2281–2290, 2010). Os resultados preliminares indicam que a redução das ordens fracionárias altera significativamente a dinâmica farmacocinética do sistema, especialmente nas fases de absorção e eliminação. Observou-se uma maior persistência das concentrações nos compartimentos central e periférico para valores de $\alpha<1$, produzindo perfis compatíveis com a longa permanência do cabotegravir no organismo. Além disso, pequenas variações na ordem fracionária foram capazes de gerar diferentes cenários farmacocinéticos sem modificações estruturais no modelo, sugerindo potencial para representar diferentes condições fisiológicas e metabólicas associadas aos indivíduos em tratamento.
Como continuidade desta pesquisa, pretende-se incorporar regimes terapêuticos com aplicações periódicas do CAB-LA, permitindo analisar a dinâmica farmacocinética em tratamentos contínuos e comparar os comportamentos das versões clássica e fracionária do modelo.
O presente trabalho foi realizado com apoio da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior – Brasil (CAPES) – Código de Financiamento 001.