Ponente
Descripción
El tipo de reproducción de la levadura Saccharomyces cerevisiae depende de estímulos externos. Durante su ciclo de vida, presenta una fase proliferativa asexual (gemación) y una fase de apareamiento (sexual), inducida por feromonas, que detiene el ciclo celular y promueve la fusión celular. En presencia de feromonas, las levaduras pueden decidir entre ambas vías reproductivas gracias a la interacción entre dos vías de señalización: la vía START, que promueve la transición de fase G1 a fase S mediante la acumulación nuclear de la ciclina CLN1/2, y la vía de respuesta a feromona, que activa la proteína efectora FAR1 a través de una cascada MAPK. Dentro del núcleo, FAR1 inhibe a CLN1/2, mientras que CLN1/2 promueve la degradación de FAR1, estableciendo una retroalimentación positiva.
Esta interacción antagonista da lugar a un fenómeno de histéresis en el cual, ante una misma concentración de feromona, dos células idénticas pueden adoptar destinos opuestos (sexual o asexual). Doncic y colaboradores (Doncic, A., & Skotheim, J. M. Mol. Cell 50, 856, 2013) demostraron experimentalmente este fenómeno en poblaciones clonales sujetas a distintas historias de exposición a feromona. Posteriormente, reportaron que este sistema presenta además memoria intergeneracional o herencia, distinta de la memoria intrageneracional (histéresis)(Doncic, A., Atay, O., Valk, E., Grande, A., Bush, A., Vasen, G., Colman-Lerner, A., Loog, M., & Skotheim, J. M. Cell 160, 1182–1195,2015). Esta nueva memoria surge del transporte de FAR1 entre núcleo y citoplasma, y de sus diferentes tasas de degradación en cada compartimento, mucho mayor en el núcleo debido a la presencia de CLN1/2. Así, una célula que recibe un estímulo por debajo del umbral acumula FAR1 citoplásmico; al dividirse, hereda parte de esta proteína a sus descendientes, modificando sus condiciones iniciales y volviéndolas más sensibles a estímulos.
En este trabajo, identificamos los mecanismos clave que dan lugar a la memoria en la toma de decisión entre reproducción sexual o asexual. Para ello, construimos un sistema de ecuaciones diferenciales ordinarias que representa la interacción antagonista entre las vías START y de respuesta a feromona. Por medio de un análisis cualitativo determinamos las condiciones de parámetros necesarias para la histéresis. Dilucidamos que los cambios continuos en los estímulos de feromona y tamaño celular dan lugar a cambios abruptos y con memoria por medio de una bifurcación de tipo cúspide. Validamos nuestro modelo verificando que reproduce el fenómeno de histéresis reportada experimentalmente en Doncic et al.(2013). Además, por medio de la incorporación del transporte núcleo-citoplasma de FAR1, mostramos que la baja tasa de degradación de la proteína FAR1 citoplásmico es responsable de la memoria heredada. Far1 citoplásmico actúa como un capacitor, modificando las condiciones iniciales en cada generación y modulando así la sensibilidad poblacional a la feromona.
Nuestros resultados develan los mecanismos fundamentales que explican cómo dos tipos de memoria a dos escalas temporales distintas afectan la toma de decisión del tipo de reproducción en la levadura Saccharomyces cerevisiae. En un futuro buscamos generalizar nuestros resultados para proponer un modelo matemático mínimo que explique cambios abruptos y con memoria en sistemas biológicos complejos.